Mittels eines Virus haben sich die Vampire rund um die Welt ausgebreitet und die menschliche Zivilisation in weiten Teilen vernichtet. Doch sie haben nicht mit Ephraim Goodweather, dem ehemaligen Chef des New Yorker Seuchenpräventionsteams, gerechnet. Goodweather und seine Gefährten stemmen sich mit aller Kraft dem Ansturm der Vampire entgegen. In einem uralten Mythos entdecken sie die letzte Hoffnung für die Menschheit. Aber dieser Mythos kann auch den völligen Untergang bedeuten …